Jméno města je odvozeno od osobního jména zakladatele zdejšího hradu knížete Břetislava. Německý název Břeclavi – Lundenburg – v sobě s největší pravděpodobností skrývá jméno slovanského kmene Lověticů, žijícího v okolí zdejšího slovanského hradiska, které se ve starších dobách asi nazývalo Lovětínhrad – Lauentenburch. Úřední název po vzniku první republiky zněl Břeclav, po okupaci města v roce 1938 však byl používán pouze německý název Lundenburg. Po osvobození v dubnu 1945 se město opět vrátilo ke svému českému úřednímu názvu Břeclav.
Počátky města sahají do 11. století, kdy v místech dnešního zámku byl po roce 1041 vybudován pohraniční hrad, který chránil vstup do země z rakouské strany. První písemná zmínka o Břeclavi v latinské podobě Bretyzlawe se hlásí k roku 1046, kdy z tohoto místa dostává staroboleslavská kapitula půl hřivny a jednoho vola.
Předhradí, z něhož se po polovině 15. století vyvinulo pozdější městečko nazývané na rozdíl od starého sídliště Nová Břeclav, leželo na ostrově tvořeném dvěma rameny Dyje. Jádrem předhradí bylo trojúhelníkové tržiště, po obvodu osídlené řemeslníky a lidmi sloužícími při hradu, s cestami vybíhajícími na Poštornou, Starou Břeclav a k Lanžhotu.
Ve 13. století byl hrad ze zeměpanské držby zcizen a přecházel jako léno nebo zástava do různých rukou. Na počátku 15. století získali Břeclavsko do léna Lichtenštejnové. Od roku 1426 byla na břeclavském hradu husitská posádka. Po husitských válkách získali Břeclav a celé panství opět Lichtenštejnové, avšak ani tentokrát břeclavský statek neudrželi.
V roce 1527 se stali majiteli břeclavského panství Žerotínové, kteří ji v roce 1534 koupili. Za Žerotínů byl starý hrad přestavěn v renesanční zámek.
Relativní klid druhé půle 16. století, v níž se v Břeclavi objevili i příslušníci náboženské sekty novokřtěnců a jednoty bratrské, byl na počátku 17. století ohrožen tureckou rozpínavostí a odbojem uherských magnátů proti Habsburkům.
To už se však chystalo kataklyzma třicetileté války, která byla nejhrůznějším a nejtragičtějším obdobím dějin časně novověké historie nejen Břeclavi. Kvetoucí Břeclavsko s rozsáhlou náboženskou tolerancí, která sem přinesla rozkvět zemědělství, řemesel i vědy, se během tří desítek let změnilo ve zpustošenou krajinu, z níž se ztratila polovina obyvatelstva a jejíž obnova trvala celé následující století. Majitel Břeclavi a celého panství Ladislav Velen ze Žerotína byl předním vůdcem odbojných moravských stavů, a tak se nelze divit, že při tehdejším způsobu vedení bojů, při němž se drancováním pokoušel nepřítel podlomit ekonomickou sílu protivníka, byla Břeclav hned v počáteční fázi války několikrát přepadena. Po prohrané bělohorské bitvě bylo celé panství konfiskováno a silně zničené jej koupil v roce 1638 Karel Eusebius z Lichtenštejna.
Poválečná obnova byla zdlouhavá, neboť i ve druhé půli 17. století se na Břeclavsku válčilo s Turky. Ani 18. století nebylo pro Břeclav bezkonfliktní, neboť až sem se dostali například Prusové v roce 1742, kdy prý dokonce neopatrností jakéhosi husara zapalujícího si dýmku byla Břeclav vypálena.
Rozhodující zlom pro Novou Břeclav nastal v 19. století. Ještě ve třicátých letech tohoto věku měla obě nevýznamná zemědělská městečka 2 952 obyvatel. Když se však v roce 1836 začala stavět železniční dráha z Vídně na Břeclav a dále na Brno a Olomouc, znamenalo to pro Novou Břeclav počátek nebývalého rozvoje. První vlak, který do Břeclavi přijel 6. června 1839, byl sice místními sedláky přivítán jako „čertovský podnik“, avšak záhy sem železnice přinesla velký příliv obyvatelstva a umožnila vzniknout celé řadě významných dřevařských a potravinářských závodů. Ty dávaly zdejším obyvatelům pracovní příležitosti a lákaly sem další a další obyvatelstvo, takže 12. září 1872 byla Břeclav povýšena na město.
V té době však už vedení města drželi Němci, kteří prosazovali německý živel proti českému jak v oblasti správy, tak v hospodářství a kultuře města. Po roce 1870 začal díky české inteligenci, která se ve městě usadila, zvedat hlavu i český živel. A tak když končila první světová válka, břeclavští Češi se okamžitě přihlásili k nově vznikající Československé republice. Trvalo to však až do 10. listopadu 1918, než se situace zklidnila a vedení města přešlo do českých rukou.
V nové republice se díky své pohraniční poloze město i nadále rozvíjelo, avšak 8. října 1938 bylo okupováno německou brannou mocí a připojeno k Dolnodunajské župě v landrátu mikulovském. Město, v němž podle sčítání lidu z roku 1930 žilo 11 220 Čechů, 1 582 Němců a 432 Židů, bylo zabráno i se Starou Břeclaví. Břeclav po okupaci opustilo na pět až šest tisíc lidí, kteří museli odejít do vnitrozemí. Z nich se mnozí již nikdy nevrátili. Mezi nimi byli i židovští spoluobčané, kteří zmizeli v koncentračních táborech Třetí říše.
Válečné hrůzy poznala Břeclav 20. listopadu 1944, kdy byl v poledních hodinách těžce vybombardován střed města a čtvrť zvaná Dubič. K osvobození došlo 13. – 17. dubna 1945. V období po roce 1948 byl v Břeclavi systematicky budován chemický a strojírenský průmysl a rozvíjen průmysl stavebních hmot a dřevařský, které měly změnit poněkud jednostrannou orientaci na průmysl potravinářský. Na druhou stranu ovšem došlo k likvidaci celé řady drobných živností, což hospodářský život města silně oslabilo (Kordiovský – Danihelka 1999)